Nouveaux agents GLP-1 : profils de sécurité et effets secondaires

Les nouveaux agents GLP-1 transforment le traitement de l’obésité - mais à quel prix ?

Il y a cinq ans, les traitements pour perdre du poids se limitaient à quelques options, souvent inefficaces ou mal tolérées. Aujourd’hui, les agents GLP-1 sont devenus la référence. Des médicaments comme le semaglutide et le tirzepatide ont prouvé qu’il était possible de perdre jusqu’à 20 % de son poids corporel - non pas en suivant un régime extrême, mais en modifiant biologiquement l’appétit et la satiété. Mais avec cette révolution viennent de nouvelles questions : quels sont les risques réels ? Pourquoi certains patients arrêtent-ils ces traitements ? Et que savons-nous vraiment des versions les plus récentes, comme le retatrutide ou l’orforglipron ?

Comment fonctionnent ces nouveaux agents ?

Les agents GLP-1 imitent l’hormone naturelle GLP-1, produite dans l’intestin après les repas. Cette hormone agit sur plusieurs niveaux : elle stimule la sécrétion d’insuline, réduit la production de glucagon, ralentit le vidage gastrique, et envoie un signal au cerveau pour dire « assez mangé ». Les premiers médicaments, comme l’exénatide, n’étaient efficaces que pour le diabète. Aujourd’hui, les versions avancées ciblent plusieurs récepteurs à la fois.

Le retatrutide, développé par Eli Lilly, est un agoniste triple : il active les récepteurs GLP-1, GIP et glucagon. Dans les essais de phase II, les patients ont perdu jusqu’à 24,2 % de leur poids en 48 semaines. Le orforglipron, lui, est le premier agoniste GLP-1 oral à montrer des résultats comparables aux injections : jusqu’à 20 % de perte de poids, avec une réduction moyenne de 10 cm de tour de taille. Et le VK2735, de Viking Therapeutics, a atteint 15 % de perte en seulement 13 semaines en phase II.

Ces médicaments ne sont pas des « pilules magiques ». Ils modifient profondément la physiologie. Et chaque modification apporte son lot de conséquences.

Les effets secondaires : plus que de la nausée

La plupart des patients savent que les effets secondaires les plus courants sont gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhée, constipation. Dans les essais cliniques, entre 30 % et 50 % des patients les subissent. Mais ce n’est que le début.

Une étude publiée en 2025 dans PubMed (PMID: 40685266) a montré que même les agonistes à action multiple - censés être mieux tolérés - n’échappent pas à ce problème. « Malgré leur approche multi-récepteurs, les effets gastro-intestinaux ne sont pas réduits par rapport aux agents traditionnels », concluent les auteurs. Le orforglipron a un profil de sécurité « similaire aux traitements existants », selon BiochemPeg. Ce n’est pas une amélioration, c’est une répétition.

Les patients qui arrêtent le traitement le font souvent à cause de ces symptômes. Environ 5 à 10 % des participants aux essais ont cessé leur traitement à cause d’effets trop gênants, surtout aux doses maximales. Heureusement, 70 à 80 % des patients voient ces symptômes s’atténuer après 4 à 8 semaines. Mais cela signifie que la majorité doit traverser plusieurs semaines d’inconfort pour atteindre les bénéfices.

Les risques cachés : muscle, os et nutrition

Perdre 20 % de son poids en quelques mois, c’est impressionnant. Mais ce n’est pas que de la graisse qui disparaît. Une partie importante est du muscle. Dr. Daniel J. Drucker, professeur à l’Université de Toronto, a mis en garde dans sa revue de 2025 : « La perte de poids rapide et importante peut compromettre la santé musculosquelettique. »

Des études en cours surveillent de près la préservation de la masse musculaire, la densité osseuse et les niveaux de nutriments essentiels comme la vitamine D, le fer et les protéines. Les patients qui perdent plus de 15 % de leur poids sur plus de deux ans sont maintenant suivis dans des cohortes longues pour évaluer les risques de fractures, de fatigue chronique ou de déficits nutritionnels. Aucun cas massif n’a encore été rapporté, mais les données à long terme - cinq ans et plus - n’existent pas encore.

Le retatrutide inclut maintenant des endpoints de sécurité spécifiques dans ses essais de phase III : surveillance des marqueurs musculaires, de la fonction rénale et de la santé cardiovasculaire. Cela montre que l’industrie commence à prendre ces risques au sérieux - mais seulement après avoir vu les résultats.

Les versions non approuvées : un terrain miné

Les médicaments comme le semaglutide ou le tirzepatide sont disponibles en version FDA approuvée. Mais sur Internet, dans des pharmacies de compounding ou sur les réseaux sociaux, on trouve des versions « alternatives » : des mélanges non standardisés, des doses inexactes, des formulations non contrôlées.

L’Université de l’Illinois à Chicago a publié un avertissement en août 2025 : « Les versions non approuvées sont associées à des effets indésirables graves, des variations de dose et des réactions imprévues. » Les patients qui les utilisent ont signalé des hypoglycémies sévères, des réactions allergiques, et même des hospitalisations. Les pharmacies de compounding ne sont pas tenues de respecter les mêmes normes que les laboratoires pharmaceutiques. Certaines ne suivent même pas les normes USP <795>, ce qui augmente les risques de contamination ou d’erreur de concentration.

Les professionnels de santé doivent insister : ne jamais utiliser de version non approuvée. Même si elle est moins chère, elle n’est pas plus sûre.

Comment bien commencer un traitement ?

Il n’y a pas de « bonne » dose au départ. Tous les agents GLP-1 nécessitent une augmentation progressive. Pour atteindre la dose d’entretien, il faut généralement 16 à 20 semaines. Passer trop vite à la dose maximale augmente les risques de nausées et de vomissements - et donc les risques d’abandon.

Les patients doivent être préparés. Il faut leur dire : « Oui, vous allez vous sentir mal pendant quelques semaines. Non, ce n’est pas un signe que le traitement ne marche pas. Oui, ça va s’arrêter. » Les cliniques qui incluent un suivi nutritionnel et un plan de gestion des effets secondaires voient des taux d’adhésion 30 % plus élevés.

Les médecins doivent aussi vérifier les antécédents de pancréatite, de maladies thyroïdiennes ou de cancers de la thyroïde. Bien que le risque soit faible, il existe une précaution théorique. L’American Gastroenterological Association recommande un suivi régulier, surtout pour les patients à risque.

Que nous réserve l’avenir ?

En 2025, plus de 12 millions d’ordonnances pour des agents GLP-1 ont été délivrées aux États-Unis - contre 1,2 million en 2022. Le marché mondial devrait atteindre 120 milliards de dollars d’ici 2030. Mais la course n’est pas finie.

Le retatrutide devrait obtenir son approbation fin 2025 ou début 2026. Le danuglipron de Merck est en phase III. Et les chercheurs explorent déjà des applications au-delà de l’obésité : maladie du foie gras, maladies neurodégénératives, maladies vasculaires périphériques.

Les prochaines générations pourraient être personnalisées : des traitements adaptés au métabolisme, à la génétique ou au type de graisse corporelle de chaque patient. Mais cela ne rendra pas les effets secondaires inexistants. Il faudra toujours trouver un équilibre entre efficacité et tolérance.

Les patients parlent - et ce qu’ils disent est important

Les essais cliniques donnent des chiffres. Mais les patients racontent des histoires. Certains disent avoir retrouvé leur énergie, leur confiance, leur capacité à marcher sans douleur. D’autres parlent de mois de nausées, de peur de manger, de perte de muscle, de sentiment d’être dépendant d’une pilule pour se sentir normal.

Les données montrent que 5 à 10 % abandonnent. Ce ne sont pas des chiffres abstraits. Ce sont des personnes qui ont essayé, ont souffert, et ont décidé que le prix était trop élevé.

Le vrai progrès ne sera pas de créer un médicament qui fait perdre 25 % de poids. Ce sera de créer un médicament qui fait perdre 20 % de poids - et que 95 % des patients peuvent tolérer sans sacrifier leur qualité de vie.